Bedeutung von HRR-Alterationen beim metastasierten Prostatakarzinom

Die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit einem fortgeschrittenen Prostatakarzinom haben sich in den letzten Jahren deutlich erweitert und für die verschiedenen Stadien steht inzwischen ein breites Spektrum an modernen Therapieoptionen zur Verfügung.¹ Doch trotz dieser Fortschritte profitieren nicht alle Patientengruppen gleichermaßen. mHSPC-Patienten mit HRR-Alterationen hatten in der aktuellen CAPTURE-Studie eine schlechtere Prognose als Patienten ohne derartige Genveränderungen – obwohl sie meist eine moderne Therapie erhielten.¹

Das HRR-System ist ein zellulärer Mechanismus, der für die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen und somit für die Erhaltung der genomischen Stabilität entscheidend ist. Defekte in HRR-Genen führen zu einer unzureichenden DNA-Reparatur, was die Entstehung und das Fortschreiten von Tumoren begünstigen und die Lebenserwartung der Betroffenen deutlich verkürzen kann.^1,2

An der CAPTURE-Studie nahmen 556 mHSPC-Patienten teil. Bei etwa jedem Vierten (28,6 %) wurden HRR-Alterationen nachgewiesen, die übrigen (71,4 %) hatten keine derartigen Veränderungen (Non-HRR). Bei knapp der Hälfte der Patienten mit HRR-Alterationen (43,4 %) lagen Mutationen in den BRCA1/2-Genen vor, was 12,4 % der gesamten Studienpopulation entspricht (Abb. 1). Knapp 70 % der Patienten waren jünger als 75 Jahre. Bei etwa 80 % lag ein synchrones mHSPC vor, d.h. ihr Prostatakarzinom war bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose metastasiert.¹ Die überwiegende Mehrheit (86,5 %) erhielt eine moderne mHSPC-Therapie. Bei der einen Hälfte der Patienten (55,0 %) lag gemäß konventioneller Bildgebung eine hohe Metastasenlast (high volume) vor, welche ebenfalls mit einer schlechteren Prognose einhergeht; die übrigen Patienten (45,0 %) hatten eine niedrige Metastasenlast (low volume).¹

Sowohl bei Patienten mit niedriger als auch mit hoher Metastasenlast zeigte sich eine ähnliche Verteilung der Genveränderungen: Bei niedriger Metastasenlast waren 29,2 % HRR-positiv bzw. 10,8 % BRCA-positiv, und bei hoher Metastasenlast hatten 28,0 % einen positiven HRR-Status bzw. 13,7 % einen positiven BRCA-Status (Abb. 2).¹

Deutlich schlechtere Prognose bei HRR- und BRCA1/2-Alterationen

Patienten mit HRR-Alterationen, insbesondere mit BRCA1/2-Mutationen, wiesen deutlich schlechtere Ergebnisse hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS), des radiologisch progressionsfreien Überlebens (rPFS) und der Zeit bis zur Kastrationsresistenz (TTCR) als Patienten ohne entsprechende Gendefekte auf. So lag das mediane OS in der HRR-positiven Gruppe bei 39,0 Monaten, verglichen mit 55,7 Monaten in der HRR-negativen Gruppe (Hazard Ratio [HR] 1,5; 95 % Konfidenzintervall [KI] 1,1–2,0; p=0,003) (Abb. 3A). Die mediane rPFS betrug 20,5 Monate gegenüber 30,6 Monaten (HR 1,6; 95 % KI 1,3–2,0, p<0,001), und die mediane TTCR lag bei 17,0 gegenüber 22,9 Monaten (HR 1,4; 95 % KI 1,1–1,8; p=0,003). Beim Vergleich der BRCA-positiven mit der BRCA-negativen Subgruppe zeigen sich bei allen drei untersuchten Endpunkten noch ausgeprägtere Unterschiede; beispielsweise betrug das mediane OS in der BRCA-Gruppe 26,2 Monate, in der Non-BRCA-Gruppe hingegen 55,1 Monate (HR 2,7; 95 % KI 2,0–3,6; p<0.001) (Abb. 3B).¹

Die Analyse in Abhängigkeit von der Metastasenlast zeigte, dass sich die BRCA- und Non-BRCA-Subgruppen sowohl bei niedriger, als auch hoher Metastasenlast in allen drei untersuchten Endpunkten signifikant unterschieden (je p<0,05).¹ Auch die HRR- und Non-HRR-Subgruppen unterschieden sich bei allen drei Endpunkten signifikant, wenn die Patienten eine hohe Metastasenlast hatten; bei Patienten mit niedriger Metastasenlast zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen HRR- und Non-HRR-Subgruppe beim OS und rPFS (je p<0,05).¹