NSCLC

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

NSCLC: Epidemiologie, Symptome, Diagnostik und Therapie

Das Lungen- oder auch Bronchialkarzinom ist in Deutschland bei Frauen die dritt-, bei Männern die zweithäufigste maligne Tumorart.^1,2 In den letzten Jahren hat der Einsatz von Immun- und zielgerichteten Therapien die Überlebensraten von Betroffenen deutlich verbessert: Molekulardiagnostische Untersuchungen sind essenziell, um für solche Therapien geeignete Patient:innen zuverlässig zu identifizieren.^1,2

Inhaltsverzeichnis

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Fakten und Grundlagen

Lungenkarzinome gehen aus Epithelzellen der Lunge hervor. Dabei ist Lungenkarzinom jedoch nicht gleich Lungenkarzinom: In den vergangenen Jahren sind verschiedene Entitäten identifiziert worden, die sich in ihren histologischen und molekularen Eigenschaften unterscheiden.^1,2

Lungenkarzinom-Subtypen: NSCLC oder SCLC, Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom

In Therapie-orientierten Leitlinien werden klein- und nicht-kleinzellige Karzinome (small-cell lung cancer, SCLC, bzw. non-small cell lung cancer, NSCLC) unterschieden. Bei nicht-kleinzelligen Karzinomen wird weiter nach histologischen, genetischen und immunhistochemischen Parametern differenziert.^1,2 Die aktuelle histologische Klassifikation des NSCLC schließt neben den Adenokarzinomen – der häufigsten Unterform –, Plattenepithelkarzinomen und dem großzelligen Karzinom auch neuroendokrine Tumore ein. Innerhalb dieser Gruppen werden teils weitere Varianten unterschieden.^1,2

Häufigkeiten klein- und nicht-kleinzelliger Karzinome in Deutschland

Häufigkeiten von SCLC und NSCLC in Deutschland

Häufigkeiten histologischer NSCLC-Subgruppen in Deutschland

Häufigkeiten histologischer NSCLC-Subtypen in Deutschland

Ursachen und Häufigkeit des NSCLC

Risikofaktoren für Lungenkarzinome sind vielfältig

Das Risiko, an einem Lungenkarzinom zu erkranken, kann durch verschiedene exogene (äußere) und endogene (körpereigene) Faktoren begünstigt werden. Rauchen, insbesondere in aktiver Form aber auch als Passivrauchen bleibt der bedeutendste exogene Risikofaktor und so zählen Raucherprävention und -entwöhnung zu den wichtigsten Strategien, um das Risiko für die Entstehung eines Lungenkarzinoms zu verringern.^1-3

Allerdings können gerade Adenokarzinome auch unabhängig von Tabakkonsum oder Schadstoffexposition entstehen: Das Wachstum des Tumors wird bei diesen NSCLC-Unterformen häufig durch sogenannte Treibermutationen stimuliert.4 Weitere Risikofaktoren für die Entstehung eines Lungenkarzinoms können eine berufliche Exposition gegenüber Schwermetallen, bestimmten Gasen, Asbest, Umweltverschmutzung, medizinische Strahlenexposition und spezifische Krankheiten wie eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) sein.^1,2

Epidemiologie: Lungenkarzinom ist weltweit häufigste Krebserkrankung

Epidemiologie des Lungenkarzinoms in Deutschland

Weltweit war das Lungenkarzinom im Jahr 2022 mit knapp 2,5 Mio. neu diagnostizierten Fällen die häufigste Krebsart und lag auf Rang 1 der krebsbedingten Sterbefälle.⁵In den deutschsprachigen Ländern ist das Lungenkarzinom bei Frauen der dritt-, bei Männern der zweithäufigste maligne Tumor.^1,2 Bei Frauen stellte es im Jahr 2020 die zweithäufigste, bei Männern hingegen die häufigste krebsbedingte Todesursache dar.³
Obwohl sich Diagnose und Therapie in den vergangenen Jahren rasant weiterentwickelt haben, gehört das Lungenkarzinom weiterhin zu den prognostisch ungünstigen Tumoren: Noch immer besteht in bestimmten biologischen Entitäten ein hoher medizinischer Bedarf.^1-3

Lungenkarzinom-Früherkennung in Deutschland

Gegenwärtig (Stand März 2024) ist in Deutschland kein strukturiertes Lungenkarzinom-Früherkennungsprogramm implementiert. Laut aktuellen Leitlinien sei jedoch die Rationale für eine Früherkennung mittels Niedrigdosis-Computertomographie (Low-Dose-CT, LDCT) bei asymptomatischen Risikopersonen gegeben.^1,2 Zwar müssten die genauen Anforderungen und Rahmenbedingungen noch definiert werden, jedoch hätten aufgrund der überzeugenden Gesamt-Datenlage mittlerweile verschiedene Institutionen positive Stellungnahmen abgegeben. Derzeit stünden weitere Entscheidungsfindungsprozesse und Genehmigungen aus, mit dem Beginn eines nationalen Lungenkarzinom-Früherkennungsprogrammes sei daher nicht vor Ende 2024 zu rechnen.^1,2

Symptome des NSCLC

Ein Lungenkarzinom im Frühstadium ist häufig asymptomatisch. Treten doch Symptome auf, sind diese oft unspezifisch, weshalb bei mehr als 50% der Betroffenen die Erkrankung erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert wird.^1,2Ein persistierender oder sich verschlimmernder Husten ist das häufigste Symptom bei Vorstellung. Zudem können gerade in späten Stadien Symptome vorliegen, die für das Vorhandensein von Fernmetastasen sprechen.^1,2

Mögliche Symptome beim Lungenkarzinom^1,2

Lokale, tumorbedingte Symptome

Husten
Atemnot (Dyspnoe)
Schmerzen im Brustkorb (Thoraxschmerzen)
Bluthusten (Hämoptyse)
Pfeifende Atmung (Stridor)
Schluckstörungen (Dysphagie)
Heiserkeit
Armschwäche

Metastasenbedingte Symptome

Schmerzen, z.B. Knochen- oder Kopfschmerzen
Schwindel, neurologische Ausfälle, Verwirrtheit, Krampfanfälle
Lymphknoten-Schwellung (oberhalb des Schlüsselbeins)
Gelbsucht (Ikterus)

Allgemeine Symptome

Gewichtsverlust
Schwäche
Fieber
Nachtschweiß

Diagnose des NSCLC

Den Anfang der Erstdiagnose bildet meist ein ausführliches Anamnese-Gespräch zu Beschwerden, Lebensgewohnheiten, eventuellen früheren Erkrankungen oder möglichen familiären Vorbelastungen. Dieses Anamnese-Gespräch wird in der Regel gefolgt von einer erweiterten Diagnostik mit dem Ziel der Bestätigung der klinischen und/oder bildgebenden Verdachtsdiagnose.^1,2

Welche Diagnoseverfahren kommen beim Lungenkarzinom zum Einsatz?

Aktuelle Leitlinien empfehlen beim Lungenkarzinom die folgende Basisdiagnostik:^1,2

Laboruntersuchung

Laborchemische Untersuchung:
u.a. Blutbild, Elektrolyte, Nierenparameter, Leberparameter, Lactatdehydrogenase (LDH), Gerinnung

Bildgebung

1. Bestätigung der Verdachtsdiagnose

Erste Wahl: CT mit Kontrastmittel von Brusthöhle (Thorax) und Oberbauch oder Positronenemissionstomographie (PET) mit diagnostischem CT (PET-CT)
Alternativ zum CT: Magnetresonanztomographie (MRT) mit Kontrastmittel von Brusthöhle (Thorax) und Oberbauch
Bildgebungsgeführte Bronchoskopie: endoskopische Lungenspiegelung

2. Ausbreitungsdiagnostik

Sonographie vom Oberbauch
Ganzkörper-PET-CT oder -MRT: bei kurativem Therapiekonzept
endobronchialer oder endoösophagealer Ultraschall (EBUS/EUS): zur Abklärung von mediastinalen Lymphknotenmetastasen
MRT vom Schädel: zur Abklärung von Hirnmetastasen (bei Kontraindikation gegen MRT ersatzweise CT des Schädels)
Knochenszintigraphie: zur Abklärung von Knochenmetastasen
CT vom Abdomen: einschließlich Nebennieren, unterem Leberrand und Becken; zur Abklärung von Viszeralmetastasen

Gewebeuntersuchengen

Gewebe-Entnahme: kann im Rahmen der Bronchoskopie oder des endobronchialen Ultraschalls erfolgen, alternativ durch transthorakale Punktion (Entnahme von außen durch die Brust)
Histologische Untersuchungen: Mikroskopische Untersuchung des Tumorgewebes, um die Unterform des Lungenkarzinoms zu ermitteln
Molekularbiologische Untersuchungen: Analyse des Tumorgewebes auf mögliche prädiktive Biomarker, z.B. Treibermutationen oder PD-L1-Expression

Stadieneinteilung beim Lungenkarzinom

Da das Krankheitsstadium neben anderen Faktoren einen wesentlichen Einfluss auf die Therapiewahl hat, muss beim Lungenkarzinom regelhaft eine Stadieneinteilung erfolgen.¹ Dieses Staging bezieht außer den TNM- auch die UICC-8-Kriterien mit ein. Gemäß dieser Klassifikation ergeben sich durch bestimmte Kombinationen der Parameter „Größe des Primärtumors (T)", „Beteiligung regionärer Lymphknoten (N)" sowie „Vorliegen von Fernmetastasen (M)" einerseits die Stadien I–IV und andererseits die Unterstadien A–C. Teils werden die Unterstadien noch weiter aufgeteilt.^1,2

Symbolbild nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom mit Treibermutation

Molekulardiagnostik: nicht nur beim metastasierten Adenokarzinom immer wichtiger

Bestimmte Treibermutationen und Proteine können beim NSCLC das Tumorwachstum fördern.^1,2 Da für diese sogenannten Biomarker zunehmend zielgerichtete oder immunonkologische Behandlungsoptionen existieren, ist die molekulare Charakterisierung der Tumorzellen für die Therapiewahl essenziell.^1,2

Molekulardiagnostische Methoden

Je nach Art des zu untersuchenden Biomarkers sind unterschiedliche Nachweis-Methoden möglich, oft spielen neben der generellen Durchführbarkeit auch Faktoren wie Kosten, Umlaufzeit (Turnaround-Time, TAT) und Sensitivität eine Rolle.⁶

Der Nachweis von genetischen Veränderungen kann mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR) erfolgen. Je nach Methode lässt sich die NGS-Testung umfassend und flexibel einsetzen: Bei Einsatz des Hybrid-Capture-NGS beispielsweise können tausende Gene ohne vorherige Kenntnis zur DNA-Sequenz gleichzeitig analysiert werden.⁷ PCR-basierte Verfahren sind zwar in der Regel einfacher und preisgünstiger, decken aber nur spezifische vordefinierte Zielsequenzen ab. So kann es sein, dass gerade seltene Treibermutationen unentdeckt bleiben.^6-8

Nachweis seltener Mutationen: PCR oder NGS?

Für den Nachweis seltener Mutationen, z. B. Insertionsmutationen in Exon 20 oder Punktmutationen im Exon 18 des EGFR-Gens, kommen prinzipiell sowohl PCR-basierte Verfahren als auch das NGS infrage. Häufig können kommerzielle PCR-Tests jedoch nur wenige ausgewählte Mutationen detektieren.⁸
Da sie die sensitive, umfassende und zuverlässige Identifizierung aller potenziell therapierelevanten Mutationen ermöglichen, empfehlen nationale und internationale Expert:innen mittlerweile bevorzugt die Anwendung NGS-basierter Strategien im Rahmen der molekularen Tumordiagnostik.^1,8-11

Erstattungssituation: Wie verhält es sich mit der Erstattung der NGS-Testung im Praxisalltag?

Ambulant

Medizinische Leistungen, die im vertragsärztlichen ambulanten Bereich zulasten der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) erbracht werden, werden über den Einheitlichen Bewertungsmaßstab (EBM) abgerechnet. Er beinhaltet alle abrechnungsfähigen Leistungen, so auch die Gebührenordnungspositionen (GOPs) zur molekularen Testung.¹²

Stationär

Stationäre Leistungen werden vorrangig über DRG-Fallpauschalen vergütet. Weitere Möglichkeiten der Abrechnung stationärer Leistungen sind unter anderem die ASV-Versorgung und Verträge der besonderen Versorgung nach §140a SGB V.¹³ Beispiele für besondere Versorgungsverträge im Lungenkarzinom sind das nationale Netzwerk für genomische Medizin (nNGM), die Zentren für Personalisierte Medizin (ZPM) oder das Lungennetzwerk NOWEL.^14-16

Für den Nachweis von genetischen Rearrangements (beispielsweise Translokationen), Amplifikationen und Deletionen wird meist die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) verwendet, bei der markierte DNA-Sonden zum Einsatz kommen. Je nach Target kann die FISH auch durch bestimmte NGS-Verfahren oder durch die Immunhistochemie (IHC) ersetzt werden.⁶
Ein bekannteres Einsatzgebiet der IHC ist die Bestimmung des PD-L1-Status, bei der das Vorhandensein oder Fehlen des Checkpoint-Moleküls Programmed Death-Ligand (PD-L1) auf den Tumorzellen untersucht wird.⁶

Welche genetischen Veränderungen können beim NSCLC auftreten?

Treibermutationen können beim NSCLC dazu führen, dass zelluläre Signalwege dauerhaft aktiviert sind. Sie fördern so das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen.^4,17 Mittlerweile sind zahlreiche solcher mit dem Tumorwachstum in Zusammenhang stehende Genveränderungen identifiziert worden. Ihre Häufigkeiten können je nach NSCLC-Unterform variieren: So weisen Adenokarzinome vermehrt Veränderungen in den Genen EGFR, KRAS und ALK auf, während bei Karzinomen mit plattenepithelialer Histologie vor allem Veränderungen in den Genen PIK3CA und FGFR1 vorkommen.¹⁸

NSCLC: Genetische Veränderungen und ihre Häufigkeiten beim Adenokarzinom

Häufigkeiten genetischer Alterationen beim Adenokarzinom

NSCLC: Genetische Veränderungen und ihre Häufigkeiten beim Plattenepithelkarzinom

Häufigkeiten genetischer Alterationen beim Plattenepithelkarzinom

Was testen und wann testen?

Aufgrund der zunehmenden Verfügbarkeit von zielgerichteten und Immuntherapien – auch für frühe Stadien des NSCLC – enthalten die deutschen Leitlinien mittlerweile verschiedene Empfehlungen zur Molekulardiagnostik.^1,2

Molekulardiagnostik beim NSCLC gemäß deutschen Leitlinien^1,2

Operable Stadien
Testung auf Treibermutationen	PD-L1-Diagnostik
Testung empfohlen in den Stadien IB–IIIA Testung auf: • ALK-Fusionen • EGFR-Mutationen (Exons 19 und 21)	Testung empfohlen in den Stadien II und III vor neoadjuvanter Induktionstherapie
Stadium IV vor definitiver Radiochemotherapie
Testung auf Treibermutationen	PD-L1-Diagnostik
Keine	Testung empfohlen
Stadium III vor Beginn der Erstlinientherapie
Testung auf Treibermutationen	PD-L1-Diagnostik
Mindestens Testung auf: • ALK-Fusionen • BRAF-V600E-Mutation • EGFR-Mutationen (Exons 18–21) • NTRK1–3-Fusionen • RET-Fusionen • ROS1-Fusionen Testung empfohlen auf: • HER2-Mutationen • HER2-Amplifikationen • MET-Exon-14-Skipping-Mutationen • MET-Amplifikationen • KRAS-Mutationen • NRG1-Fusionen	Testung empfohlen

Obwohl beim Adenokarzinom häufiger therapierelevante Treibermutationen auftreten als beispielsweise beim Plattenepithelkarzinom, sollten alle Patient:innen in den genannten Stadien unabhängig vom Subtyp getestet werden.^1,2,17 Auch vor Beginn einer Zweitlinientherapie kann eine (erneute) Molekulardiagnostik angezeigt sein, um mögliche Resistenzmutationen zu identifizieren.^1,2

Soll ein invasiver Eingriff vermieden werden, kann die Liquid Biopsy, bei der Tumormarker im Blut analysiert werden, eine Option darstellen. Da die Rate falsch-negativer Ergebnisse im Vergleich zur Molekulardiagnostik anhand von Gewebematerial erhöht ist, wird bei negativer Liquid Biopsy eine zusätzliche Gewebeentnahme empfohlen.^1,2,19 Für die initiale Diagnose, histologische Befundung und Einleitung der Therapie ist die Gewebebiopsie weiterhin unumgänglich.

Verlauf und Prognose des NSCLC

Verlauf und Prognose des Lungenkarzinoms sind patientenindividuell und abhängig von eventuell vorliegenden Treibermutationen oder immunologischen Markern, von der Histologie, vom Geschlecht und Allgemeinzustand des Patienten oder der Patientin, von der lungenfunktionellen Reserve sowie von Komorbiditäten.² Aufgrund der immer zahlreicheren und immer besser werdenden Therapiemöglichkeiten hat sich die Prognose für Patient:innen in den letzten Jahren insgesamt deutlich verbessert. Je früher ein Lungenkarzinom entdeckt wird, desto eher kann die Therapie starten.^1,2

Zu den Inhalten für Patient:innen

Therapie des NSCLC

Die Behandlung des NSCLC erfolgt zunehmend personalisiert: Lokale, systemische, sowie medikamentöse und nicht-medikamentöse Therapiemöglichkeiten lassen sich unterscheiden. Teils kommen verschiedene Behandlungsansätze als Kombinationstherapie zum Einsatz.^1,2

Operation

In frühen, lokal begrenzten Stadien kann der Lungentumor meist noch operativ entfernt werden, eine Heilung ist theoretisch möglich. Je nach Lage und Größe umfasst die operative Entfernung ein kleines Lungensegment (Keilresektion), einen Lungenlappen (Lobektomie) oder einen kompletten Lungenflügel (Pneumektomie).^1,11 Unter Umständen kommt vor der Operation eine systemische, tumorverkleinernde – auch neoadjuvante – Therapie zum Einsatz. Wird eine systemische Therapie im Anschluss an die Operation gegeben, spricht man von einer adjuvanten Behandlung.

Strahlentherapie

Bei der Strahlen- oder Radiotherapie werden Krebszellen mithilfe von Strahlen zerstört. Das genetische Material der Krebszellen wird geschädigt, sodass diese sich nicht mehr vermehren können und absterben.²⁰ Um eine präzise Bestrahlung zu erreichen und so Schäden am umliegenden Gewebe gering zu halten, kommen häufig bildgebende oder computerassistierte Zielführungssysteme zum Einsatz.^1,2 Zudem kann die Strahlendosis auf mehrere Einzelsitzungen (Fraktionen) aufgeteilt werden.^1,2

Chemotherapie

Bei der Chemotherapie werden Medikamente – sogenannte Zytostatika – eingesetzt, die bestimmte Zellteilungsprozesse hemmen.²¹
Dadurch sterben die sich häufig teilen- den Krebszellen vermehrt ab, ihre unkontrollierte Vermehrung wird unterdrückt. Neben Krebszellen können auch teilungsaktive, gesunde Körperzellen wie Schleimhaut-, Haarwurzel- oder blutbildende Zellen betroffen sein. Verschiedene Klassen von Zytostatika existieren, die sich in Wirkweise wie Nebenwirkungsprofil unterscheiden.²¹

Zielgerichtete und Immuntherapie

Zielgerichtete Therapien und Immuntherapien richten sich spezifisch gegen bestimmte molekulare Charakteristika der Krebszellen, die mit dem Tumorwachstum assoziiert sind. Im Vergleich zur unspezifischeren Chemotherapie sind diese innovativen Wirkstoffe mit Vorteilen hinsichtlich der Wirksamkeit und Verträglichkeit verbunden.^1,2,22 Lange wurden zielgerichtete und Immuntherapien nur im Stadium IV verabreicht. Inzwischen können sie je nach Art des Targets auch schon in den operablen Stadien als adjuvante Behandlung zum Einsatz kommen.^1,2

Zielgerichtete Therapie gegen Treibermutationen

Das Target zielgerichteter Therapien sind genetische Veränderungen: Diese können DNA-Mutationen, Deletionen, Fusionen, Translokationen und Amplifikationen umfassen. Zu den häufigsten therapierbaren Alterationen gehören Mutationen der Signalproteine KRAS (z. B. KRAS G12C) und EGFR (z. B. EGFR L858R).¹⁸ Zielgerichtete Therapien, darunter Tyrosinkinase-Inhibitoren, binden passgenau an ihre jeweilige Zielstruktur und blockieren so nachgeschaltete zelluläre Signalwege, die im Zuge der malignen Transformation außer Kontrolle geraten sind. Wachstums- und Vermehrungsprozesse des Tumors können somit zielgenau unterbunden werden.^18,23

Immuntherapie

Teils können sich Zellen des Tumors gegenüber dem körpereigenen Immunsystem tarnen. Die Immuntherapie kann diese Tarnung aufheben, sodass die Krebszellen wieder als bösartig erkannt und daraufhin von Immunzellen beseitigt werden.²⁴ Für das NSCLC sind verschiedene sogenannte Checkpoint-Inhibitoren zugelassen, die sich gegen die Zielstrukturen PD-1, PD-L1 oder CTLA-4 richten können.^1,2,24

Therapie des NSCLC in den Stadien I–III

In den Stadien IA-IIB gehören die Operation, die Strahlentherapie und die Chemotherapie zu den empfohlenen Therapiemaßnahmen. Mittlerweile sind auch bestimmte Biomarker-basierte Therapien zugelassen. Es besteht übergreifend ein kurativer Therapieanspruch, das heißt eine Heilung ist möglich und wird angestrebt.^1,2 Im Stadium III wird eine sehr heterogene Gruppe von Patient:innen zusammengefasst. Nicht in allen Fällen ist es lokal kurativ zu behandeln und häufig werden individuelle Therapieempfehlungen ausgesprochen – grundsätzlich besteht jedoch auch hier ein kurativer Therapieanspruch.^1,2

Mögliche Therapiestruktur des NSCLC in den Stadien I–III (gemäß S3-Leitlinie, Stand März 2024)¹

Stadium	Mögliche Therapie
Stadium Stadium I/II	Mögliche Therapie Operation (Prüfung einer Induktionstherapie in Stadium II), ggf. mit adjuvanter Systemtherapie je nach Vorliegen molekularer Marker oder Bei Inoperabilität/Ablehnung der Operation: stereotaktische Strahlentherapie, ggf. definitive Radiochemotherapie
Stadium Stadium IIIA	Mögliche Therapie Bei funktioneller und medizinischer Operabilität: Operation, gefolgt von adjuvanter systemischer Therapie je nach Vorliegen molekularer Marker Bei Inoperabilität: Simultane Chemo- und Radiotherapie; bei PD-L1>1% Konsolidierung mit Checkpoint-Inhibitor (sequenzielle Chemo-/ Radiotherapie oder alleinige Radiotherapie individuell prüfen)
Stadium Stadium IIIA3	Mögliche Therapie Multimodale Therapie (Einleitungs-Chemotherapie, gefolgt von Chemo-/ Radiotherapie) ± Operation oder Simultane Chemo- und Radiotherapie; bei PD-L1>1%, Konsolidierung mit Checkpoint-Inhibitor
Stadium Stadium IIIA4	Mögliche Therapie Simultane Chemo- und Radiotherapie; bei PD-L1>1%, Konsolidierung mit Checkpoint-Inhibitor Multimodale Therapie ± Operation nach definierten zentrumsbezogenen Kriterien im Einzelfall möglich
Stadium Stadium IIIB	Mögliche Therapie Bei gutem Allgemeinzustand: Simultane Chemo- und Radiotherapie; bei PD-L1 >1%, Konsolidierung mit Checkpoint-Inhibitor oder multimodale Therapie ± Operation Bei leicht reduziertem Allgemeinzustand und PD-L1 ≥50% Checkpoint-Inhibitor-Monotherapie (bei PD-L1 ≥1% Chemoimmuntherapie), ansonsten individuelle Therapiefestlegung Bei schlechtem Allgemeinzustand: Radiotherapie oder alleinige sequenzielle Chemotherapie
Stadium Stadium IIIC	Mögliche Therapie Wie bei Stadium IIIB, aber multimodale Therapie ohne OP

Therapie des NSCLC im Stadium IV

Das NSCLC ist bei Metastasierung in der Regel inoperabel. Eine Ausnahme bilden Betroffene im oligometastasierten Stadium, z.B. mit solitären Nebennieren-, ZNS-, Lungen- oder Knochenmetastasen, bei denen ein potenziell kurativer Therapieansatz infrage kommt.^1,2

Bei der Mehrzahl der Patient:innen im Stadium IV ist der Therapieanspruch jedoch palliativ.^1,2 Therapieziele sind vordergründig die Verlängerung des Überlebens, die Symptomlinderung und der Erhalt der Lebensqualität. Seit einigen Jahren halten Biomarker-basierte Therapien Einzug im Praxisalltag.^1,2

Mögliche Therapiestruktur des NSCLC im Stadium IV (gemäß S3-Leitlinie, Stand März 2024)¹

Stadium	Mögliche Therapie
Stadium Stadium IV oligometastatisch	Mögliche Therapie In Abhängigkeit von der Tumorlast, Vorliegen von Hirnmetastasen oder lokalen tumorbedingten Komplikationen: Lokal ablative Therapie, anschließend Systemtherapie analog NSCLC im Stadium IV oder Systemtherapie für 3–4 Monate analog NSCLC im Stadium IV, anschließend lokal ablative Therapie
Stadium Stadium IV	Mögliche Therapie Systemische Therapie in nicht-kurativer Intention

Immuntherapie beim metastasierten NSCLC ohne therapierelevante Treibermutation

Beim NSCLC im Stadium IV ohne therapierelevante Treibermutation ist der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren eine Option.^1,2 Bei hoher PD-L1-Expression (Tumor Proportion Score, TPS ≥50%) können bestimmte PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren als Monotherapie verwendet werden. Unabhängig vom PD-L1-Status ist zudem eine Kombination aus Immuntherapie und Chemotherapie möglich.^1,2

Zielgerichtete Therapie beim NSCLC mit therapierelevanter Treibermutation

Anzahl und Zielstrukturen der aktuell beim NSCLC zugelassenen zielgerichteten Therapien

Beim NSCLC mit therapierelevanter Treibermutation – bspw. Veränderungen in den Genen KRAS, EGFR oder ALK – ist die Behandlung der Wahl in aller Regel die zielgerichtete Therapie.^1,2,11
Die Wirkstoffe richten sich patientenindividuell nach der Art der vorliegenden Treibermutation. Über die Jahre wurden verschiedene Substanzen in Europa zugelassen (siehe Abb.), von bestimmten Wirkstoffklassen existieren bereits mehrere Generationen.^1,2,25 Weitere Substanzen werden derzeit in klinischen Studien untersucht.²⁶

Mangel an zielgerichteten Therapien für bestimmte Treibermutationen und Resistenzen

Trotz dieser Fortschritte bleibt der medizinische Bedarf beim NSCLC hoch. Einerseits fehlen für bestimmte Treibermutationen weiterhin wirksame zielgerichtete Therapien, andererseits kann die Entwicklung von Resistenzmechanismen die langfristige Wirksamkeit von zielgerichteten Therapien einschränken.^1,2

Bei einer Resistenzentwicklung kann der Tumor unter einer zunächst erfolgreichen Therapie erneut wachsen und/oder sich im Körper ausbreiten.²⁷ Bei Resistenzentwicklung und Progress unter der Erstlinientherapie wird eine Zweitlinienbehandlung nötig. Idealerweise existiert eine wirksame zielgerichtete Therapieoption für diese Therapielinie, allerdings ist das nicht immer gegeben.^1,2 Immer häufiger werden sogenannte „hit hard and hit early"-Therapieansätze in Studien untersucht, die einer Resistenzentwicklung von Beginn an entgegenwirken sollen.²⁶

Fazit für die Praxis

Beim metastasierten NSCLC hat es auf dem Gebiet der Biomarker-basierten Therapien in den letzten Jahren große Fortschritte gegeben. Verglichen mit der Chemotherapie hat dies zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose von Betroffenen geführt.^1,2 Allerdings besteht weiterhin ein hoher medizinischer Bedarf in dieser Entität und so laufen derzeit klinische Studien, die weiterentwickelte Wirkstoffe, zielgerichtete Therapien gegen aktuell nicht therapierbare Treibermutationen, neue Wirkprinzipien oder Kombinationen verschiedener Wirkstoffe untersuchen.²⁶ Eine breite Molekulardiagnostik bildet die Grundlage, um geeignete Patient:innen zuverlässig zu identifizieren.^1,2

Quellen

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EM-158017

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